Mit seiner Bewerbung erweitert Pence das Feld der republikanischen Aspiranten. Dazu gehören auch der Gouverneur von Florida, Ron DeSantis, und die ehemalige US-Botschafterin bei den Vereinten Nationen, Nikki Haley. Die Republikaner küren ihren Kandidaten in einer parteiinternen Vorwahl. Bei den Demokraten bewirbt sich US-Präsident Joe Biden um eine Wiederwahl. Er dürfte als Amtsinhaber parteiintern kaum ernstzunehmende Konkurrenz im Wahlkampf bekommen.
Pence' Entscheidung war erwartet worden. Bereits Mitte November hatte er in einem TV-Interview deutlich gemacht, eine Kandidatur zu erwägen. Er zeigte sich damals schon bereit, gegen Trump anzutreten. Letztlich müsse das amerikanische Volk darüber entscheiden, ob Trump noch einmal Präsident sein könne, sagte Pence. Er denke aber, dass es bessere Alternativen gebe. Pence liegt in Umfragen weit zurück, Trump führt das Bewerberfeld bei den Republikanern klar an. Pence versteht sich als "klassischer Konservativer", der die Republikanische Partei zu ihren Wurzeln zurückbringen will. Der evangelikale Christ unterstützt ein landesweites Abtreibungsverbot, die Förderung des Freihandels ist ihm wichtig. Den lauten populistischen Tönen in seiner Partei stellt er nur wenig entgegen.
Jahrelang trat Pence als treu ergebener Weggefährte Trumps auf. Dass der abgewählte Präsident seine Anhänger am Tag des Sturms auf das US-Kapitol in Washington gegen seinen Vize aufhetzte, beschädigte das Verhältnis der beiden nachhaltig. Trump-Anhänger hatten am 6. Januar 2021 den Kongresssitz erstürmt, während dort unter Vorsitz von Pence der Sieg des Demokraten Biden bestätigt werden sollte. Aus dem Mob kamen Rufe wie "Hängt Pence".
Trump hatte in den Tagen davor auch behauptet, dass Pence Wahlergebnisse aus einzelnen Bundesstaaten einfach ablehnen könnte, was Rechtsexperten und auch der Vizepräsident für unrechtmäßig hielten. Während des Kapitol-Sturms twitterte Trump, Pence habe "nicht den Mut gehabt, das zu tun, was getan werden sollte". Nach dem Ende der Attacke schloss der Kongress unter Pence' Vorsitz die Bestätigung von Bidens Sieg ab. Pence bezeichnete Trumps damalige Äußerungen und auch sein Verhalten als gefährlich. Zuletzt äußerte Pence wieder gemäßigt über seinen ehemaligen Chef. So lehnte er etwa eine Anklage Trumps wegen dessen Rolle beim Sturm aufs Kapitol ab. "Das würde unheimlich spalten in einem Land und zu einer Zeit, in der das amerikanische Volk sehen will, dass wir heilen", sagte Pence. Mit der gleichen Begründung verteidigte Pence Trump gegen die Anklage wegen Schweigegeldzahlungen an einen Pornostar.
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